急性冠脈綜合征預(yù)防進(jìn)展

[關(guān)鍵詞] 冠狀動脈疾病 動脈粥樣硬化 炎癥 急性冠脈綜合征

健康網(wǎng)訊:

    黃震華(上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬第九人民醫(yī)院心血管病研究室,上�！�200011)







  　[摘要]　預(yù)防動脈粥樣硬化斑塊破裂是預(yù)防急性冠脈綜合征的最主要手段。動



脈粥樣硬化斑塊破裂有其內(nèi)在的和外在的因素。3 羥基 3 甲基 戊二酰輔酶Ａ(Ｈ



ＭＧ ＣｏＡ)還原酶抑制藥、過氧化物酶體增殖激活受體α激動藥、血管緊張肽轉(zhuǎn)



換酶(ＡＣＥ)抑制藥、抗感染藥物等是目前預(yù)防急性冠脈綜合征的主要治療方法。







     1991年ＢＡＤＩＭＡＮ提出急性冠脈綜合征概念。按照這一概念,把穩(wěn)定型心



絞痛作為一類,把不穩(wěn)定型心絞痛、非Ｑ波型心肌梗死、Ｑ波型心肌梗死歸為另一



類,稱之為急性冠脈綜合征。急性冠脈綜合征概念的提出具有極其重要的意義,是近



年來心血管領(lǐng)域內(nèi)重大進(jìn)展之一。急性冠脈綜合征概念的提出和急性冠脈綜合征診



斷治療上的進(jìn)步在理論和實(shí)踐上都具有重要意義。本文對急性冠脈綜合征的預(yù)防上



的新進(jìn)展作一綜述。







     急性冠脈綜合征的病因　當(dāng)動脈粥樣硬化斑塊破裂后,使血管內(nèi)皮下膠原組織



暴露,隨之發(fā)生血小板粘附聚集和血栓形成,造成冠狀動脈阻塞。由于阻塞程度和機(jī)



體代償?shù)牟町?產(chǎn)生了不同的后果。冠狀動脈被不完全阻塞時,引起不穩(wěn)定型心絞痛



。冠狀動脈被完全阻塞或幾乎完全阻塞,但伴有體內(nèi)早期自動溶栓或伴有充分的側(cè)



支循環(huán)等時,引起非Ｑ波型心肌梗死;而不伴有體內(nèi)早期自動溶栓或不伴有充分的側(cè)



支循環(huán)等時,則引起Ｑ波型心肌梗死。由此可見,冠狀動脈內(nèi)存在動脈粥樣硬化斑塊



是引起急性冠脈綜合征的根本原因,而斑塊破裂是引起急性冠脈綜合征的直接原因



。預(yù)防動脈粥樣硬化斑塊破裂是預(yù)防急性冠脈綜合征的最主要手段。







     成熟的動脈粥樣硬化斑塊主要由2部分組成:(1)較堅硬的主要由膠原組成的纖



維帽,約占動脈粥樣硬化斑塊的70%,可穩(wěn)定斑塊,使之不易破裂。(2)富含脂質(zhì)的粘



稠狀的粥樣物質(zhì),無膠原組織、無血管、很少細(xì)胞成分。它主要是由巨噬細(xì)胞吞噬



大量脂質(zhì)[主要成分為低密度脂蛋白(ｌｏｗｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉ



ｎ,ＬＤＬ)]后,其溶酶體破裂,使細(xì)胞自身溶解所引起。動脈粥樣硬化斑塊是否破



裂取決于內(nèi)在因素和促發(fā)因素2個因素。







     1　內(nèi)在因素







    1.1　動脈粥樣硬化斑塊大小及其組成成分　粥樣物質(zhì)在斑塊中所占比例越大



,斑塊越易破裂。動脈粥樣硬化斑塊破裂還與其中所含脂質(zhì)成分有關(guān)。當(dāng)粥樣物質(zhì)



中脂質(zhì)以膽固醇酯形式存在時(在體溫下呈液狀),斑塊容易破裂。而當(dāng)粥樣物質(zhì)中



脂質(zhì)以膽固醇結(jié)晶形式存在時(在體溫下呈膠凍狀),斑塊不易破裂。







    1.2　纖維帽　纖維帽的厚度、強(qiáng)度及其膠原組織含量多少對于防止動脈粥樣



硬化斑塊破裂至關(guān)重要。纖維帽越厚,強(qiáng)度越大,所含膠原組織越多,斑塊越不易破



裂[1]。正常纖維帽中含有一種膠原合成細(xì)胞,可不斷補(bǔ)充新的膠原組織。當(dāng)該細(xì)胞



缺乏時,動脈粥樣硬化斑塊易于破裂。膠原組織量的多少還與斑塊處平滑肌細(xì)胞的



量有關(guān)[2]。炎癥過程可使平滑肌細(xì)胞凋亡,使膠原合成減少。當(dāng)纖維帽大量鈣化時



,纖維帽的僵硬度增加,也使動脈粥樣硬化斑塊易于破裂。







    1.3　炎癥和細(xì)胞浸潤　炎癥和細(xì)胞浸潤是促使動脈粥樣硬化斑塊破裂的最重



要因素。目前已知,纖維帽并非是靜止的和一成不變的,而是不斷地經(jīng)歷著重構(gòu)和代



謝活動[3]。炎癥介質(zhì)可調(diào)節(jié)膠原的合成和降解過程,使其平衡發(fā)生變化。γ 干擾



素可抑制平滑肌細(xì)胞合成間質(zhì)膠原。炎癥時細(xì)胞液可使降解血管細(xì)胞外基質(zhì)的酶表



達(dá)增加。基質(zhì)金屬蛋白酶如間質(zhì)膠原酶和膠酶可使膠原降解,使纖維帽變?nèi)�。�?xì)胞



浸潤時巨噬細(xì)胞可通過分泌蛋白溶解酶使細(xì)胞外基質(zhì)降解,纖維帽變?nèi)鮗4]。最近研



究表明由炎癥介質(zhì)調(diào)節(jié)的細(xì)胞自溶酶可使彈性蛋白變?nèi)?也使纖維帽變?nèi)鮗5]。在炎



癥介質(zhì)和氧化的脂蛋白的作用下,內(nèi)皮細(xì)胞可合成1型膜金屬蛋白酶[6]。該酶可激



活4型膠原酶,使膠原破壞。4型膠原是內(nèi)膜下重要基質(zhì)。4型膠原破壞可使內(nèi)皮細(xì)胞



和內(nèi)皮下組織的連接破壞,使內(nèi)膜發(fā)生損傷。在正常情況下,內(nèi)皮細(xì)胞可合成和分泌



一氧化氮(ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅ,ＮＯ)。ＮＯ可使核因子ｋａｐｐａＢ(ＮＦ 



κＢ)(一種有關(guān)炎癥介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄因子)的抑制物產(chǎn)生增加[7]。而在炎癥過程中產(chǎn)生



的超氧陰離子可使ＮＯ破壞。







     2　促發(fā)因素







     2.1　纖維帽上所承受的張力　有下列因素時纖維帽所承受的張力增大:(1)冠



狀動脈內(nèi)壓力增高;(2)動脈粥樣硬化斑塊半徑增大;(3)纖維帽變薄;(4)粥樣物質(zhì)呈



液狀;(5)纖維帽上不同僵硬度部分的交界處;(6)管腔非嚴(yán)重阻塞處。







     2.2　動脈粥樣硬化斑塊和纖維帽所承受的壓縮力　當(dāng)主動脈舒張壓較高,冠



脈內(nèi)血流速度較慢時,斑塊呈偏心性時,動脈粥樣硬化斑塊和纖維帽所承受的側(cè)壓力



較大。當(dāng)斑塊明顯突出于管腔時,斑塊與正常管腔的交界處所承受的壓縮力增加。







     2.3　動脈粥樣硬化斑塊和纖維帽的彎曲　動脈粥樣硬化斑塊和纖維帽彎曲常



可使易損的斑塊破裂。心肌的收縮舒張,心臟由于呼吸運(yùn)動及本身收縮所引起的擺



動,冠脈內(nèi)周期性的流量、壓力變化,均是引起動脈粥樣硬化斑塊和纖維帽彎曲的原



因。斑塊和纖維帽表面積越大,彎曲的程度越大。偏心性斑塊彎曲程度較大。長期



、持續(xù)的斑塊彎曲可使纖維帽衰竭,最終發(fā)生自動破裂。而一次劇烈的彎曲即可使



纖維帽破裂。







急性冠脈綜合征預(yù)防進(jìn)展



    1　3 羥基 3 甲基 戊二酰輔酶Ａ(ＨＭＧ ＣｏＡ)還原酶抑制藥







    1.1　降脂作用�。龋停� ＣｏＡ還原酶抑制藥是一種重要的降脂藥物。通過降



脂作用,可降低動脈粥樣硬化斑塊中粥樣物質(zhì)的比例,并使粥樣物質(zhì)中膽固醇酯成分



減少,膽固醇結(jié)晶比例增加,使斑塊不易破裂。ＨＭＧ ＣｏＡ還原酶抑制藥尚可減



少泡沫細(xì)胞的形成。







     1.2　抗炎癥作用　大量研究表明除降脂作用外,ＨＭＧ ＣｏＡ還原酶抑制藥



尚通過其他作用機(jī)制發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。在動脈粥樣硬化的動物模型中,Ｈ



ＭＧ ＣｏＡ還原酶抑制藥可減少炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)的數(shù)目[8]。在膽固醇和復(fù)發(fā)



事件(ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｎｄｒｅｃｕｒｒｅｎｔｅｖｅｎｔｓ,ＣＡＲＥ



)研究中,普伐他汀不僅可使心血管事件發(fā)生率減少,還可使Ｃ 反應(yīng)蛋白(Ｃ ｒｅａ



ｃｔｉｖｅｐｒｏｔｅｉｎ,ＣＲＰ)濃度減少[9]。而ＣＲＰ是一個重要的炎癥指



標(biāo)。隨著巨噬細(xì)胞數(shù)目的減少,基質(zhì)金屬蛋白酶數(shù)量減少,組織因子濃度也減少[10



]。研究表明ＨＭＧ ＣｏＡ還原酶抑制藥可使白細(xì)胞粘附因子、血管細(xì)胞粘附因子



1(ｖａｓｃｕｌａｒｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ 1,ＶＣＡＭ 1



)(均為炎癥介質(zhì))表達(dá)減少;可抑制組織因子的表達(dá);可干擾Ｇ蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞周期



調(diào)節(jié),從而抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖;通過抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖,可減慢動脈粥



樣硬化斑塊的進(jìn)展。ＨＭＧ ＣｏＡ還原酶抑制藥還可使動脈粥樣硬化斑塊中新生



的微血管減少。斑塊中新生的微血管可作為白細(xì)胞進(jìn)入斑塊的通道。此外,新生的



微血管易破裂、出血,可使動脈粥樣硬化斑塊擴(kuò)大。因此ＨＭＧ ＣｏＡ還原酶抑制



藥通過防止斑塊內(nèi)出血,可防止斑塊突然增大[11]。ＨＭＧ ＣｏＡ還原酶抑制藥還



可增加ＮＯ的合成和分泌。動物研究表明,鼠應(yīng)用ＨＭＧ ＣｏＡ還原酶抑制藥后可



使腦血量增加,腦梗死范圍減少[12]。ＨＭＧ ＣｏＡ還原酶抑制藥尚可使凝血ＶＩ



Ｉａ和Ｘ因子結(jié)合能力降低,還可增加纖溶酶原激活物的表達(dá),抑制纖溶酶原激活物



抑制物(ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒ,ＰＡＩ



)的表達(dá)[13]。







    2　過氧化物酶體增殖激活受體α(ｐｅｒｏｘｉｓｏｍａｌｐｒｏ ｌｉｆｅ



ｒａｔｉｏｎａｃｔｉｖａｔｉｎｇｒｅｃｅｐｔｏｒ α,ＰＰＡＲ α)激動劑　







     ＰＰＡＲ α是轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物的一部分。它可使動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定的基



因表達(dá)增加。ＰＰＡＲ α被激活后,可使腫瘤壞死因子(ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓ



ｉｓｆａｃｔｏｒ,ＴＮＦ)作用下ＶＣＡＭ 1表達(dá)減少,使炎癥過程受到抑制。Ｐ



ＰＡＲ α被激活后還可使組織因子表達(dá)減少[14]。退伍軍人事務(wù)ＨＤＬ干擾試驗(yàn)



(ｖｅｔｅｒａｎｓａｆ ｆａｉｒｓＨＤＬｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｔｒｉａｌ



,ＶＡ ＨＩＴ)觀察到吉非貝齊(ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ)在沒有顯著降低ＬＤＬ



的情況下,可顯著降低心血管事件的發(fā)生率[15]。進(jìn)一步研究表明吉非貝齊可激活



ＰＰＡＲ α。里昂心臟研究(Ｌｙ ｏｎｈｅａｒｔｓｔｕｄｙ)觀察到地中海飲食



(含較大比例不飽和脂肪酸)在不改變ＬＤＬ水平的情況下可降低冠心事件發(fā)生率。



而地中海飲食也可激活ＰＰＡＲ α[13]。研究還觀察到與ＰＰＡＲ α很接近的Ｐ



ＰＡＲ γ發(fā)生突變時,可引起胰島素抵抗、高血壓、血脂異常等疾病[16]。ＰＰＡ



Ｒ γ激動劑可抑制巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的致炎癥作用[17]。







    3　血管緊張肽轉(zhuǎn)換酶(ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇｅｎ 



ｚｙｍｅ,ＡＣＥ)抑制藥







     3.1　減少促發(fā)因素　ＡＣＥ抑制藥通過降低血壓,可使主動脈壓力降低和冠



狀動脈灌注壓降低,使纖維帽所受的張力變小,還可使纖維帽所受的側(cè)壓力降低;通



過抑制交感神經(jīng)興奮性,使動脈粥樣硬化斑塊和纖維帽所受的彎曲減少;通過抗增殖



作用,可抑制血管平滑肌增殖和遷移。在動脈粥樣硬化斑塊破裂后,ＡＣＥ抑制藥通



過抗血小板和促進(jìn)纖維蛋白溶解作用可減輕斑塊破裂的后果。







    3.2　抗炎癥作用　大量研究表明ＡＣＥ抑制藥減少心血管事件發(fā)生率的作用



與其降壓作用不成比例。在心臟結(jié)果預(yù)防評估(ｈｅａｒｔｏｕｔｃｏｍｅｓｐｒ



ｅｖｅｎｔｉｏｎｅ ｖａｌｕａｔｉｏｎ,ＨＯＰＥ)中,ＡＣＥ抑制藥使血壓降低



很小幅度,但卻使心血管事件發(fā)生率顯著下降[18]。目前已知,血管緊張肽ＩＩ(ａ



ｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎＩＩ,ＡＴＩＩ)積極參與了炎癥反應(yīng)。ＡＴＩＩ可促進(jìn)白細(xì)



胞介素6和巨噬細(xì)胞化學(xué)趨化蛋白1的合成[19]。ＡＣＥ抑制藥可使實(shí)驗(yàn)動物炎癥細(xì)



胞因子減少,并抑制ＮＦ κＢ激活[13]。腎素 血管緊張肽系統(tǒng)(ｒｅｎｉｎ ａｎ



ｇｉｏｔｅｎｓｉｎｓｙｓｔｅｍ,ＲＡＳ)激活可使氧自由基產(chǎn)生增加,而ＡＣＥ



抑制藥對此有抑制作用[20]。ＡＣＥ抑制藥可使緩激肽含量增加,而緩激肽通過增



加ＮＯ合成可干擾ＮＦ κＢ的轉(zhuǎn)錄途徑[13]。







    4　抗感染治療



  　近來大量研究表明肺炎衣原體和巨細(xì)胞病毒與動脈粥樣硬化關(guān)系密切[21]。感



染無疑可加重血管局部的炎癥反應(yīng),使動脈粥樣硬化斑塊易于破裂。ＳＡＬＤＥＥ



Ｎ等通過ＰＣＲ、電鏡、免疫染色和組織培養(yǎng)等方法觀察到動脈粥樣硬化斑塊上存



在肺炎衣原體[21]。肺炎衣原體感染后,其脂多糖可與低密度脂蛋白相結(jié)合,從而損



壞血管內(nèi)皮,并使泡沫細(xì)胞形成增加,最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化。肺炎衣原體的產(chǎn)物,



如熱休克蛋白、內(nèi)毒素能促進(jìn)局部炎癥反應(yīng),并激活巨噬細(xì)胞的致動脈粥樣硬化作



用[13]。另外,有動脈粥樣硬化的血管內(nèi)皮上90%存在巨細(xì)胞病毒的核酸,而無動脈



粥樣硬化病變的血管內(nèi)皮上僅59%存在巨細(xì)胞病毒的核酸(Ｐ=0.001),表明巨細(xì)胞病



毒可能是引起動脈粥樣硬化的一個因素[21]。羅紅霉素對肺炎衣原體有效。目前,



一些評價抗感染治療是否能降低心血管事件發(fā)生率的大型、隨機(jī)研究正在進(jìn)行中[



13]。







    5　其他







    5.1　血小板糖蛋白ＩＩｂ/ＩＩＩａ受體拮抗藥　血小板糖蛋白ＩＩｂ/ＩＩ



Ｉａ受體拮抗藥抑制了血小板聚集的最后共同途徑。在急性冠脈綜合征的預(yù)防中,



血小板糖蛋白ＩＩｂ/ＩＩＩａ受體拮抗藥可抑制血小板聚集和血栓形成,使冠狀動



脈保持通暢。血小板糖蛋白ＩＩｂ/ＩＩＩａ受體拮抗藥的優(yōu)點(diǎn)是:(1)抗血小板作



用強(qiáng)。(2)不良反應(yīng)少,嚴(yán)重出血不良反應(yīng)更少。(3)有靜脈、口服2種制劑,使用較



方便。(4)雖然問世時間不長,但有關(guān)的大型臨床試驗(yàn)較多,臨床證據(jù)充分。







     5.2　冠狀動脈內(nèi)介入治療　冠狀動脈內(nèi)介入治療是急性冠脈綜合征的重要治



療方法。在急性冠脈綜合征的預(yù)防中冠狀動脈內(nèi)介入治療的作用是:(1)冠狀動脈內(nèi)



安放支架可使該處動脈粥樣硬化斑塊不易破裂和脫落。(2)冠狀動脈內(nèi)介入治療使



血管狹窄程度改善或消失,一旦發(fā)生動脈粥樣硬化斑塊破裂后血管完全阻塞的可能



性減少。預(yù)防動脈粥樣硬化斑快破裂和急性冠脈綜合征的發(fā)生具有十分重要的意義



。隨著研究的深入,我們期待著更明確、更有效的預(yù)防急性冠脈綜合征的新方法的



問世。







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     中國新藥與臨床雜志(

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